Projets de recherche

Dans les dernières années le Dr. Marques-Carneiro a travaillé dans divers projets de recherche notamment, qui avaient pour but l’étude de pathologies telles que l’épilepsie absence, l’épilepsie du lobe temporal, la schizophrénie et les troubles bipolaires. Certaines de ces études ont été effectuées chez l’animal (recherche plus fondamentale) et d’autres chez l’homme, reflétant une capacité à effectuer des projets de recherche translationnels. Une autre caractéristique assez marquée est la recherche de biomarqueurs associé aux pathologies, portant ainsi sur une applicabilité directe dans un contexte clinique dans le cadre de projets de recherche appliquée.

Voici un résumé des différents projets menés lors des dernières années, avec les publications associées.

  • Temps, self et activités mentales spontanées dans la schizophrénie et les troubles bipolaires

Il y a bien longtemps l’altération de la perception temporelle a été associée comme étant un point clef dans la pathophysiologie de la schizophrénie et du trouble bipolaire. Ces altérations dans la perception du temps induiraient des aberrations dans le flux de conscience, impactant également l’activité mentale spontanée, principalement celle durant l’état de repos. De plus, toute activité mentale a implicitement un ordonnancement temporel. Dans cette étude, nous explorons les réseaux cérébraux (par IRM fonctionnelle et par enregistrement EEG) qui sont mis en activité suite à des tâches d’ordonnancement temporel. Dans une première tâche, des stimuli visuels simples (deux carrés) sont utilisés et il est demandé au sujet d’effectuer une réponse du côté du carré qui est apparu en premier. Dans une deuxième tâche, cette fois-ci de mémoire épisodique, nous demandons au sujet de sélectionner parmi des pairs d’événements, constituées à partir d’une liste de 14 événements ayant eu lieu lors des derniers 7 jours, celui qui a eu lieu en premier. Les réseaux cérébraux activés lors de ces deux tâches vont être comparés aux réseaux qui sont activés lors d’une période d’activité de repos, dans le but de vérifier si les altérations observées lors de ces tâches sont associées (similaires) à celles observées lors d’une période de repos.

Publications:

Marques-Carneiro et al. 2019. « Altered mental states during resting in patients with schizophrenia and bipolar disorders ». Schizophrenia Bulletin 45.

  • Evaluation de la capacité de jugement d’asynchronie versus synchronie chez des patients schizophrènes.

A partir d’une tâche visuelle simple où nous faisons afficher à l’écran d’ordinateur deux carrés qui peuvent apparaitre de façon synchrone ou alors avec 4 asynchronies différentes, nous demandons au sujet de déterminer si les carrés sont apparus simultanément ou non. Avec cette tâche de jugement d’asynchronie nous étudions l’activité électrique cérébrale, à l’aide d’un système d’enregistrement EEG (avec 64 électrodes), chez des patients schizophrènes, avec le but d’identifier des biomarqueurs liés à la perception d’une synchronie ou d’asynchronies courtes et longues.

Publications:

Anne Giersch et al. 2019. « Abnormal sensitivity to time asynchronies leading to bodily self disorders? ». Schizophrenia Bulletin 45.

  • Etude des effets séquentiels dans une tâche de jugement d’asynchronie versus synchronie chez des sujets sains et des patients schizophrènes.

En utilisant exactement la même tâche que celle du projet précédant, nous nous sommes intéressés à explorer les effets séquentiels. En d’autres termes, l’effet d’un essai sur le suivant, pour vérifier si le traitement d’asynchronie, que nous avions déjà observé comme étant différent chez les patients schizophrènes, est sensible aux effets séquentiels et cela même pour les asynchronies les plus courtes (dont la perception se fait de manière subliminale). Ces résultats sont actuellement en processus de rédaction pour publication.

Publications:

Marques-Carneiro et al. 2020. « Where and when to look: Sequential effects at the millisecond level ». Attention, Perception & Psychophysics.

  • Analyse de performance attentionnelle dans une cohorte de 167 sujets sains pour obtention d’une population de référence permettant la normalisation des résultats individuels chez des patients schizophrènes.

Dans cette étude nous avons réuni une cohorte de 167 sujets qui ont passé une tâche d’attention soutenue, la SART (Sustained Attention to Response Task). Nous avons ensuite utilisé les performances de ces sujets sains comme population de référence permettant ainsi d’obtenir une normalisation des résultats individuels chez des patients schizophrènes qui ont passé exactement la même tâche. Ainsi, nous avons pu explorer la performance individuelle de chaque patient. Nous avons observé une grande variabilité de performance au sein du groupe de patients, traduisant ainsi la grande hétérogénéité qui fait partie de cette pathologie. Cette étude se base sur l’utilisation des méthodes d’analyse individuelle lors d’études où le but principal était celui d’explorer les processus cognitifs normaux ou altérés chez un sujet. En effet en regroupant un sujet dans un groupe hétérogène nous incluons une variabilité qui va noyer les résultats, rendant ainsi difficile la mise en évidence de différences réelles. En revanche, en regroupant les sujets selon leurs performances nous explorons le processus lui-même, facilitant ainsi la mise en évidence des mécanismes sous-jacents ainsi que la recherche de biomarqueurs (article en préparation).

  • Etude des capacités attentionnelles chez les sujets sains.

Dans cette étude nous avons exploré les profils de performance attentionnelle dans une population de sujets sains adultes. Nous avons utilisé une tâche spécifique pour l’évaluation de l’attention soutenue, la SART (Sustained Attention to Response Task). Pour établir les profils individuels nous avons utilisé les mesures les plus courantes (temps de réponse, coefficient d’erreur, pente du temps de réponse au fil de la tâche et variabilité du temps de réponse). Avec une méthode de cluster hiérarchique nous avons réussi à identifier 4 types de performances, deux étaient liées à des performances opposées (vitesse versus précision), avec des individus qui étaient soit très rapides mais qui effectuaient beaucoup d’erreurs (la vitesse était privilégiée) ou alors des sujets avec un temps de réaction plus lent mais qui effectuaient très peu d’erreurs (la précision était privilégiée). Nous avons identifié également un groupe de sujets hyper performants et un groupe qui réunissait des sujets dont une baisse d’attention/vigilance significative a été observée au fil de la tâche. Une fois les groupes de performance identifiés nous avons pu réaliser une série d’analyse d’activité oscillatoire cérébrale dans la recherche des biomarqueurs spécifiques à chaque population (à chaque profil de performance). Nous avons ainsi observé que les sujets hyper performants avaient une augmentation de l’activité thêta dans la région frontale droite ainsi qu’une augmentation globale du couplage entre les fréquences thêta et gamma qui était maintenue tout le long de la tâche, ce qui suggère une activation continue de diverses régions cérébrales durant la tâche. De plus, nous avons également identifié un marqueur associé à la baisse d’attention/vigilance au fil de la tâche. En effet, nous avons observé une augmentation de la connectivité entre des régions pertinentes mais qui réduisait au fil de de la tâche. Cette réduction de connectivité fonctionnelle était également corrélée à la baisse du temps de réaction chez les sujets de ce cluster. Les marqueurs mis-en-évidence dans cette étude peuvent être utilisés dans la prédiction de la baisse de vigilance.

Publications:

Marques-Carneiro et al. 2018. « Performance-based clustering enables the study of physiological features supporting sustained attention capacities ».bioRxiv.

Staub et al. 2015. « Age-related differences in the use of automatic and controlled processes in a situation of sustained attention ». Neurpsychologia

  • Application du Carisbamate comme agent neuroprotecteur et modificateur de l’épileptogenèse dans le modèle Lithium-Pilocarpine : évaluation de l’expression protéique et des altérations neurochimiques cérébrales.

Le Carisbamate est la 1ère molécule à avoir un effet modificateur de l’épileptogenèse, dans laquelle environ 50% des animaux traités développent des crises d’absence, au lieu des crises limbiques normalement observées dans le modèle de la pilocarpine. Le principal objectif de cette thèse a été d’étudier les altérations qui se produisent par le traitement par le Carisbamate dans la recherche des biomarqueurs qui pourraient être associés aux neuroprotecteurs et modificateurs de l’épileptogenèse. Pour cela nous avons effectué une cartographie de l’activité cérébrale, avec un immunomarquage de la protéine c-Fos, et nous avons vérifié les concentrations des monoamines et acides aminés dans l’hippocampe, le thalamus et dans le cortex piriforme par HPLC, 4h après le début du status epilepticus (SE). Enfin, nous avons effectué une étude de protéomique pour explorer le profil d’expression protéique dans l’hippocampe de ces animaux, 2 mois après le status epilepticus par électrophorèse bidimensionnelle. Nos résultats indiquent que le Carisbamate augmente l’activité des noyaux médiodorsal et latérodorsal du thalamus. Les résultats suggèrent aussi que la dopamine, la noradrenaline, le GABA et la sérotonine peuvent participer à la neuroprotection significative et à l’effet modificateur de l’épileptogenèse du Carisbamate. L’étude de protéomique suggère, quant à lui, une réduction globale du métabolisme énergétique cellulaire chez les rats traités par le Carisbamate qui développent des crises d’absence. Les résultats obtenus dans ce travail sont des cibles potentielles pour de nouveaux traitements visant à agir sur les mécanismes qui se mettent en place dans la période d’épileptogenèse.

Publications:

Marques-Carneiro et al. 2017a . »Neurochemical changes and c-Fos mapping in the rat brain subjected to carisbamate treatment following lithium-pilocarpine-induced status epilepticus ». Pharmaceuticals

Marques-Carneiro et al. 2017b . »Hippocampal Proteome of Rats Subjected to the Li-Pilocarpine Epilepsy Model and the Effect of Carisbamate Treatment ». Pharmaceuticals

  • Evaluation des capacités cognitives chez un modèle animal d’épilepsie absence

Dans une étude précédente nous avons montré que dans un modèle d’épilepsie du lobe temporal chez le rat, l’administration d’une nouvelle molécule, le carisbamate, peut conduire à une épilepsie de type absence au lieu d’une épilepsie du Lobe Temporal. L’épilepsie-absence est une forme d’épilepsie idiopathique, dont les crises sont non-convulsives et généralisées. Ces crises ont deux caractéristiques cliniques principales : une suspension de la conscience (l’absence) et un électroencéphalogramme (EEG) caractéristique, présentant des décharges de pointe-ondes (DPO) d’une fréquence de 3 à 4 Hz. La souche génétique de rats souffrant d’épilepsie-absence, le GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rat from Strasbourg), représente un modèle de l’épilepsie humaine, d’origine génétique, sans lésions ni réorganisations cérébrales apparentes. C’est une lignée consanguine dérivée des Wistar, présentant des DPO spontanées d’une fréquence de 7 à 11 Hz, accompagnées par un arrêt comportemental. L’objectif de mon étude de master M2 en neuroscience et psychologie cognitive a consisté en une évaluation fine des capacités cognitives et motrices (activité locomotrice, mémoire de travail, mémoire de référence, attention et anxiété) de la souche GAERS, comparativement à une souche contrôle appropriée, à savoir les rats NEC (Non Epileptic Control, lignée dérivée également des Wistar), mais aussi à des rats Wistar provenant d’un élevage standard. Les résultats révèlent que les GAERS présentent, par rapport aux NEC et aux Wistar, une mémoire de travail défaillante ainsi qu’un retard d’apprentissage qui peut traduire des difficultés de consolidation. Les NEC montrent aussi des différences par rapport aux Wistar, principalement un niveau d’anxiété amoindri et une activité locomotrice plus basse. Il découle de ces observations que l’utilisation des Wistar comme souche de référence pour les GAERS semble indispensable pour s’assurer que d’éventuelles particularités des GAERS sont bien dues aux modifications génétiques sous-tendant la présence des absences plutôt qu’à des particularités propres aux NEC.

Publications:

Marques-Carneiro et al 2016. « Subtle alterations in memory systems and normal visual attention in the GAERS model of absence epilepsy ». Neuroscience

Marques-Carneiro et al. 2014. « Anxiety and locomotion in Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg (GAERS): Inclusion of Wistar rats as a second control ». Epilepsia

  • Évaluation des capacités cognitives chez un modèle animal d’épilepsie du lobe temporal et l’effet du traitement avec du Carisbamate

Dans cette étude, à laquelle j’ai pu participer lors d’un stage en M1 en neuroscience et psychologie cognitive, nous avons étudié l’effet de l’administration du Carisbamate durant la période de status epilepticus (SE) induite par lithium-pilocarpine, un modèle classique d’épilepsie du lobe temporal chez le rat. Dans des études précédentes il a été montré que lorsque le Carisbamate est administré durant le SE environ la moitié des animaux développent des crises du type absence au lieu des crises convulsives normalement observées dans ce modèle. Dans ces stages de M1 j’ai effectué une batterie de tests cognitifs chez les animaux soumis au modèle lithium-pilocarpine, traités ou non avec le carisbamate pour évaluer les capacités cognitives et motrices (activité locomotrice, mémoire de travail, mémoire de référence, attention et anxiété). Nous avons observé des déficits généralisés dans tous les tests chez les animaux soumis au lithium-pilocarpine non traités avec le Carisbamate alors que les animaux traités avaient des performances comparables aux animaux du groupe contrôle.

Publications:

Faure et al. 2014. « Attention and executive functions in a rat model of chronic epilepsy ». Epilepsia.

Faure et al.  2013. « A comprehensive behavioral evaluation in the lithium-pilocarpine model in rats: Effects of carisbamate administration during status epilepticus ». Epilepsia

  • études en collaboration

Persike et al 2018. « Altered Proteins in the Hippocampus of Patients with Mesial Temporal Lobe Epilepsy ». Pharmaceuticals.

Hoonakker et al 2017. « Sustained attention ability in schizophrenia: Investigation of conflict monitoring mechanisms ». Clin Neurophysiol.

Marques et al. 2018. « Long-term Potentiation Decay and Poor Long-lasting Memory Process in the Wild Rodents Proechimys from Brazil’s Amazon Rainforest ». Frontiers in Behavioral Neurosciences.

Sierra de Araújo et al. 2016. « The Impact of Environmental Enrichment in Rats Subjected to the Lithium-Pilocarpine Model: Behavioral Assessment and Molecular Changes in the hippocampus ». Journal of Autism and Epilepsy.

  • Revues

Fernandes et al. 2015. « Neuroprotective agents and modulation of temporal lobe epilepsy ». Frontiers in Biosciences.

  • Chapitres de livre

Fernandes et al. 2013 « Proteomics-Based Strategy to Identify Biomarkers and Pharmacological Targets in Temporal Lobe Epilepsy ». Pharmacoresistance in Epilepsy.

  • Livres

Marques-Carneiro et al. 2019. « Aprendizagem como formação de conceitos:  Nas teorias de Ausubel, Vigotsky et Chomsky.». Novas Edições Acadêmicas. 

Marques-Carneiro 2018. « Carisbamate: neuroprotection et modification de l’épileptogenèse ». Editions Universitaires Européenes.